OCREVUS (okrelizumab)

OCREVUS produktresumé finns på fass.se

Indikation¹

RMS och PPMS
Ocrevus är indicerat för behandling av vuxna patienter med skovvis multipel skleros (RMS) med aktiv sjukdom som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd.

Ocrevus är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidig primärprogressiv multipel skleros (PPMS) med avseende på sjukdomsduration och nivå av funktionsnedsättning samt bilddiagnostiska fynd karakteristiska för inflammatorisk aktivitet.

Verkningsmekanism 
Studiedesign
Effekt
Summering av säkerhetsprofilen
Ocrevus injektionsguide
Kontakt

Verkningsmekanism

OCREVUS (okrelizumab) är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som specifikt binder till B‑celler som uttrycker CD20.

CD20 är ett cellyteantigen lokaliserat på pre-B-celler, mogna B‑celler och minnes-B-celler men det återfinns inte på lymfoida stamceller och plasmaceller.

Den exakta mekanismen genom vilken ocrelizumab utövar sin terapeutiska kliniska effekt på MS är inte helt klarlagd, men den antas involvera immunmodulering genom att minska antalet och funktionen av B-celler som uttrycker CD20. Efter att ocrelizumab har bundit till cellytan sker en selektiv depletion av B-celler som uttrycker CD20 genom antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP), antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC), komplement‑beroende cytotoxicitet (CDC) och apoptos. Kapaciteten att återskapa B-celler och redan existerande humoral immunitet bibehålls. Medfödd immunitet och totala antalet T-celler påverkas inte heller.

Subkutant ocrelizumab innehåller rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20), ett enzym som används för att öka dispersion och absorption av co-formulerade aktiva substanser när de ges subkutant.

Hyaluronidas:
Icke-kliniska data för rekombinant humant hyaluronidas visar inte några speciella risker baserat på konventionella studier avseende toxicitet vid upprepad dosering inklusive säkerhetsfarmakologiska effektmått.

Hyaluronidas (rHuPH20) finns i de flesta vävnader i människokroppen.

rHuPH20, recombinant human hyaluronidase PH20; SC, subcutaneous.

Studiedesign

OCARINA II var en randomiserad, öppen multicenterstudie med parallella grupper som utvärderade farmakokinetik, farmakodynamik, säkerhet, immunogenicitet, radiologisk och klinisk effekt av subkutant ocrelizumab i jämförelse med intravenöst ocrelizumab hos patienter med RMS eller PPMS. OCARINA II var utformad för att påvisa non-inferiority för behandling med subkutant ocrelizumab jämfört med intravenöst ocrelizumab, baserat på det primära PK-effektmåttet som var area under koncentration/tid-kurvan (AUC) i upp till 12 veckor efter injektion/infusion (AUCw1-12).

Totalt randomiserades 236 patienter med RMS eller PPMS (213 patienter med RMS, 23 med PPMS) i förhållandet 1:1 till den subkutana respektive intravenösa gruppen. Under den kontrollerade fasen (dag 0 till vecka 24) fick patienterna antingen en engångsdos av 920 mg som subkutan injektion dag 1, eller två intravenösa 300 mg-infusioner dag 1 och dag 14. Efter den kontrollerade fasen hade samtliga patienter möjlighet att få fler subkutana injektioner av 920 mg ocrelizumab vecka 24 och vecka 48 (dos 2 och 3). Patienterna exkluderades om de under de senaste 24 månaderna hade behandlats med anti-CD20 antikroppar, däribland ocrelizumab.

*The 920 mg OCR SC dose was established as the recommended dose in the OCARINA I study (NCT03972306); †The first dose of OCR IV was administered as two 300 mg IV infusions given 2 weeks apart;
‡The screening phase in patients with RMS and PPMS took place before baseline MRI readings and patients were randomized 1:1 between the two arms. ADA, antidrug antibody; EDSS, Expanded Disability Status Scale; IV, intravenous; MRI, magnetic resonance imaging; OCR, ocrelizumab; PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic; PPMS, primary progressive multiple sclerosis; RMS, relapsing multiple sclerosis;
SC, subcutaneous.

Effekt

Primär endpoint uppnåddes då PK-effektmått i OCARINA II, AUCw1-12, efter 920 mg subkutant ocrelizumab visade sig inte vara sämre än 600 mg intravenöst ocrelizumab.

†Estimated mean exposure for AUC or Cmax; ‡GMR and two-sided 90% CI of SC vs IV between baseline and Week 12. Non-inferiority would be established if the lower end of the two-sided 90% CI is >0.8; the non-inferiority limit of 0.8 corresponds to a maximal 20% loss in AUC for the SC administration compared with IV, as recommended in the regulatory guidance documents for demonstration of bioequivalence for PK bridging.^10,11 

AUC, area under the serum concentration–time curve; CCOD, clinical cut-off date; CI, confidence interval; Cmax, maximum serum concentration; GMR, geometric mean ratio; IV, intravenous; OCR, ocrelizumab; PK, pharmacokinetic; SC, subcutaneous;  Tmax, time to maximum concentration.

Summering av säkerhetsprofilen

Ingen patient i OCARINA I och OCARINA II hade behandlingsrelaterade antikroppar mot läkemedel (ADAs) mot ocrelizumab. 
Incidensen av behandlingsorsakade antikroppar mot rHuPH20 (hyaluronidas) hos patienter som behandlades med subkutant ocrelizumab i OCARINA I var 2,3% (3/132). Ingen patient i OCARINA II utvecklade antikroppar mot rHUPH20 på grund av behandlingen.

De viktigaste och vanligaste rapporterade biverkningarna var injektionsrelaterade reaktioner IRR (34,3% för RMS och 40,1% för PPMS) och infektioner (58,5% för RMS och 72,2% för PPMS).

Säkerhetsprofilen för Ocrevus injektionsvätska, lösning överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för intravenöst ocrelizumab, med undantag av den mycket vanliga biverkningen IR (injektionsreaktion).

Injektionsreaktioner

Baserat på observerade symtom delas injektionsreaktionerna in i systemiska IR och lokala IR.

*For each injection, multiple occurrences of an IR in one patient, injection and preferred term were counted once at the highest grade; grades were based on NCI CTCAE v5.0. Dose 1 corresponds to Injection 1 for patients randomised to SC arm
Dose 2 corresponds to Injection 1 for patients randomised to IV arm and to Injection 2 for patients randomised to SC arm; subsequent doses correspond to subsequent injection. 
CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; IR, injection reaction; IV, intravenous; LIR, local IR; NCI, National Cancer Institute; SC, subcutaneous; SIR, systemic IR. 

I OCARINA II fick 118 patienter (ocrelizumab-naiva) sin första injektion av läkemedlet. De vanligaste symtomen som rapporterades vid systemisk IR och lokal IR var huvudvärk (2,5%), illamående (1,7%), erytem vid injektionsstället (29,7%), smärta vid injektionsstället (14,4%), svullnad vid injektionsstället (8,5%) och klåda vid injektionsstället (6,8%). IR inträffade hos 48,3% av dessa patienter efter den första injektionen. Av de 118 patienterna fick 11,0% minst en systemisk IR och 45,8% minst en lokal IR. Bland patienterna som fick en IR inträffade denna hos en majoritet (82,5%) inom 24 timmar efter avslutad injektion snarare än under injektionen. Alla IR var icke-allvarliga och var av lindrig (71,9%) eller måttlig (28,1%) svårighetsgrad. IR varade i median i 3 dagar när det gällde systemiska IR och 4 dagar för lokala IR. Samtliga patienter återhämtade sig från IR och 26,3% krävde symtomatisk behandling.

Ocrevus injektionsguide

M-SE-00001277

Referenslista:
 1. Ocrevus produktresumé www.fass.se
2. Jackisch C, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014;74:343–9;
3. Tan AR, et al. Lancet Oncol 2021;22:85–97;
4. Frost GI. Expert Opin Drug Deliv 2007;4:427–40;
5. Locke KW, et al. Drug Deliv 2019;26:98–106.
6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03972306. Accessed 7 June, 2024; 
7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05232825. Accessed 7 June, 2024;
8. Newsome SD, et al. Presented at AAN 2024 (Oral S31.001).
9. Newsome SD, et al. Presented at CMSC 2024 (Oral DMT06) [Suppl. Appendix];
10. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. January 2010. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf. Accessed 7 June, 2024;
11.. Food and Drug Administration. Bioavailability studies submitted in NDAs or INDs – General considerations. April 2022. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/bioavailability-studies-submitted-ndas-or-inds-general-considerations. Accessed 7 June, 2024.